방사선검사에서 55세 이상의 경우 약 80%, 75세의 경우 대부분에서 나타날 정도로 흔하지만, 아직까지 뚜렷한 원인이나 해결책이 없어 환자들이 고통을 호소하던 골관절염의 치료제 개발에 청신호가 켜졌다.
아주대학교 의과대학 생화학교실 김유선 교수팀(노현진 석박통합과정생)은 ‘RIP3’란 단백질이 활성화되면 세포 내에서 특정 단백질들의 발현이 조절되는 것을 확인했고, RIP3에 의한 특정 단백질들이 기존에 알려진 골관절염을 일으키는 병인인자인 것을 확인했다고 밝혔다.
골관절염(Osteoarthritis)은 과거 나이가 들면서 연골이 닳아 생기는 ‘퇴행성 관절염’으로 알려졌으나 과체중, 교통사고, 운동 부상 등으로 인해 젊은 층에서도 무릎뿐 아니라 발목, 고관절 등에서 많이 발생하면서 현재는 골관절염으로 불리고 있다.
RIP3는 김유선 교수팀이 지난 2018년 피부세포괴사질환(TEN, Toxic Epidermal Necrolysis)의 병인을 밝히는 과정에서 피부세포에서 발현하는 ‘PELI1’ 단백질과 함께 피부세포의 죽음에 관여하는 것을 밝혀 국제학술지 Molecular Cell(IF 15.584)에 발표한 단백질로, 이번 연구에서 다시 RIP3의 새로운 기전을 추가로 확인한 것이다.
지난 2018년 발표된 연구에서 RIP3는 네크롭토시스(Necroptosis)란 새로운 형태의 세포사멸 프로그램의 핵심적인 단백질로, RIP3의 활성화가 세포의 죽음을 유도해 면역 관련 질환을 일으키거나 암세포를 죽음으로 이끌 수 있는 주요한 단백질로 확인됐다.
이번 연구에서는 양시영 아주대학교 의과대학 약리학교실 교수팀(전지민 박사)과 공동연구를 통해 RIP3가 골관절염 환자의 조직에서 높게 발현하며, 동물실험에서 RIP3가 결여된 쥐에 인위적으로 골관절염 모델을 유도했을 때 병의 진행 정도가 현저히 감소하는 것을 확인했다. 또한, CMap approach란 약물분석 방식을 통해 RIP3의 활성을 억제할 수 있는 후보 물질을 새롭게 발굴했다.
즉, RIP3의 활성을 억제하면, 관절염의 진행을 일으키는 인자들의 발현도 억제를 확인한 것으로 관절염 치료의 중요한 타깃이 될 수 있다.
이에 RIP3는 기존 항암치료와 관련된 연구뿐 아니라 인공관절 수술 외에는 뚜렷한 치료제가 없는 골관절염 신약 개발 분야에서 관심이 집중될 것으로 보인다. 인산화 저해제를 이용한 치료제 개발은 현재 다양한 질환을 타깃으로 활발히 연구되고 있으며, 최근 RIP3의 인산화 저해를 타깃으로 염증성 질환 치료제 개발에 대한 연구가 주목받고 있다.
김유선·양시영 교수팀은 “노령화 사회로 가면서 골관절염으로 고생하는 어르신들의 고통과 사회경제적 부담을 고려할 때 골관절염의 치료제 개발이 시급한 상황”이라며 “이번 연구 결과는 현재 국내·외에서 활발히 개발 중인 인산화 효소를 타깃으로 하는 저해제가 향후 골관절염 치료에 기여할 수 있음을 다시 한번 확인했다는 데 의의가 있다”고 밝혔다.
한편, 한국연구재단의 이공분야기초연구사업 중견연구과제, 선도연구센터지원사업(SRC 비임파성 장기 면역연구 센터)과 보건복지부의 연구중심병원 육성 R&D 지원 사업으로 수행된 이번 연구 결과는 지난 9월 세계적 학술지 ‘류마티스질병연보(Annals of Rhematic Diseases, IF 16.102)’ 온라인판에 ‘TRIM24-RIP3 axis 교란에 의한 골관절염의 가속화(TRIM24-RIP3 axis perturbation accelerates osteoarthritis pathogenesis)’란 제목으로 발표됐다. 또한, 현재 이와 관련 3건의 특허가 출원됐으며, 향후 관련 분야에서 기술적 활용도가 클 것으로 기대된다.
